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山东大学,一天连发2篇Nature

2022-04-19 09:37:20 | 1058 次浏览

近日,山东大学基础医学院孙金鹏和于晓教授团队在全球顶级期刊《Nature》分别以 “Structural basis for the tethered peptide activation of adhesion GPCRs”和“Tethered peptide activation mechanism of the adhesion GPCR ADGRG2 and ADGRG4”为题,连续发表两篇关于粘附类G蛋白偶联受体(adhesion GPCR,aGPCR)的研究成果,阐明aGPCR自激活及对机械力感知的机制,提出aGPCR激活的“手指模型”并创新性构思出通用多肽配体拮抗剂的开发方案。

 

统计后发现,山东大学为两篇《Nature》第一完成单位

 

 

第一项研究成果由山东大学基础医学院、高等医学研究院孙金鹏教授主导,联合中科院上海药物所徐华强教授及德国Rudolf Schönheimer研究所Ines Liebscher教授团队共同完成。山东大学基础医学院为第一作者单位,孙金鹏教授、徐华强研究员和Ines Liebscher教授为论文的共同通讯作者,基础医学院博士研究生平玉奇,肖鹏教授,杨帆教授,博士研究生赵儒嘉、郭盛超、严旭和吴襄为论文的共同第一作者。

 

第二项研究工作由于晓教授与孙金鹏教授团队共同主导,联合国家蛋白质中心孔亮亮课题组、西安交通大学张磊教授团队完成,孙金鹏教授、于晓教授、孔亮亮和张磊教授为共同通讯作者,山东大学第二医院为第一作者单位,肖鹏教授,郭盛超,基础医学院博士研究生文鑫、贺庆涛、林慧、黄深明,西安交通大学张磊教授团队博士研究生缑璐为论文的共同第一作者。

 

 

图1 aGPCR依赖Stachel激活的三种假设模型

 

“力”能决定细胞命运,生命体对力的感知非常重要,机械力刺激驱动许多生理过程,对于细胞的动态以及机体的正常生长运行都是至关重要的。在“Structural basis for the tethered peptide activation of adhesion GPCRs”研究工作中,孙金鹏教授团队以粘附类受体GPR133和GPR114作为模型进行结构分析,探究 Stachel序列介导的aGPCR激活机制(图1)。发现GPR133 GPS位点发生水解,在质膜上发生NTF-CTF分离,GPR114不发生自水解,能够感知机械力。并且通过功能实验证明了受体感知机械力后通过Stachel序列激活受体,冷冻电镜结构解析进一步确定了Stachel中的5个疏水氨基酸组成的保守HIM (Fss-03xφφφxφss-09)在Stachel序列与受体相互作用中起着核心作用,揭示了粘附类受体在机械力作用下依赖Stachel序列激活的激活机制,对Stachel序列介导的aGPCR与G蛋白偶联机制有了深入了解。

 

 

图2 发展aGPCR通用的肽拮抗剂改造策略

 

(a.Stachel肽基激动剂和拮抗剂的序列比对。通过Fss03突变为Dss03或Ess03,用蓝色框标出。Ψ: 4-MeF。b. Stachel肽基拮抗剂F601D和F601E影响ADGRG2介导的CFTR电流响应。)

 

在“Tethered peptide activation mechanism of the adhesion GPCR ADGRG2 and ADGRG4”研究工作中,于晓教授和孙金鹏教授团队通过冷冻电镜技术解析了Stachel序列激活的ADGRG2-β-Gs和ADGRG4-β-Gs的复合物结构,发现了Stachel序列中5个疏水氨基酸呈手指状分布,在Stachel序列介导的激活过程中起到了主要作用,因此提出了aGPCR激活的通用“finger”模型激活模式,并命名为手指模型。

 

前期,于晓教授和孙金鹏教授团队曾报道了基于ADGRG2Stachel序列改造的短肽激动剂配体VPM-p15,本研究结合aGPCR激活的手指模型,进一步优化改造获得了高亲和力的VPM-IP15配体,基于IP15与ADGRG2全长的冷冻电镜结构,发现与受体疏水作用的增强揭示了IP15配体与全长ADGRG2亲和力提高的具体机制。之后通过一系列生化实验发现IP15中Fss03替换为D/E的负电改造使其成为ADGRG2的拮抗剂。这种通过多肽激动剂进行负电改造获得多肽拮抗剂的策略,如同在激活的手指模型的食指上带了个戒指,决定性地改变了粘附类受体多肽地功能(图2)。本研究针对Fss03进行极性改造,开发了一种aGPCR家族拮抗性短肽配体的通用改造方法。

 

两项研究工作在课题开展、思路凝练和文章写作等方面分别得到了山东大学齐鲁医院冯世庆教授、山东大学第二医院王传新教授的指导和大力支持。孙金鹏教授与冯世庆教授长期以来就粘附类受体展开一系列合作,目前已取得显著进展(PNAS 2022),推动了靶向粘附类受体的疾病的药物设计与开发;孙金鹏教授与王传新教授长期以来就粘附类受体展开合作,筛选并鉴定了多个GPCR肿瘤标志物靶点;针对粘附类受体开发了特异性探针,实现了粘附类受体的特异性标记,为靶向粘附类受体相关疾病的鉴定和治疗奠定了基础。

 

于晓教授课题组长期聚焦于胰岛稳态的作用及调节机制,阐明了跨膜信号转导对胰岛β细胞分泌功能及胰岛稳态的精确调控机制,包括GPCR下游偏好性信号途径和第二信使的信号时序等(Cell Metabolism 2022, Nature 2020,EMBO Reports 2021,eLife 2018,Nature Commun 2021);揭示了胰岛中δ-β细胞环路在胰岛稳态维持中的重要作用(J Clin Invest. 2017,Cell Discov. 2020,Cell Death Dis. 2018);开发了选择性调节G蛋白偶联受体和PEST磷酸酶亚家族活力来对胰岛稳态失衡发展新的干预策略(Cell 2021,PNAS 2021,Cell Research 2014,Cell Reports 2016)等。

 

孙金鹏教授课题组长期从事膜受体G蛋白偶联受体(GPCR)的相关研究,聚焦于GPCR功能多样性的细胞机制以及针对GPCR的药物发展,在aGPCR家族中发现了GPR97是糖皮质激素的膜受体,发现血管紧张素受体的内源性别构调节因子COMP及高同半胱氨酸可以直接激活AT1R等(Nature 2021,Cell Research 2021,Nature Commun 2017,2021, PNAS 2022);创新性地提出了GPCR磷酸化编码的“笛子模型”(Nature Commun 2015,2021, PNAS 2021),多聚脯氨酸码头分选及别构建调控理论(Nature Chem Biol 2018);阐明了多个GPCR对胰岛功能,糖代谢和体外组织再造的调控作用,为进一步靶向GPCR偏向性信号途径的药物设计提供了指导(Biol Psychiatry 2017, Diabetologia 2014,Br J Pharmacol 2015);阐明了快乐激素多巴胺受体以及肝肠轴枢纽胆汁酸受体识别其内源性配体,及偏好性信号转导的结构基础以及痒觉感知的分子机制(Nature 2020,2021a,2021b,Nature 2022b, Cell 2021)等。

 

两项研究都得到国家重点研发计划基金、国家杰出青年科学基金、国家优秀青年科学基金、自然基金委重点基金和山东省优秀青年基金的支持。

 

Structural basis for the tethered peptide activation of adhesion GPCRs

Tethered peptide activation mechanism of the adhesion GPCR ADGRG2 and ADGRG4

 

声    明

 

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